诺如病毒的特点及病原学

   诺如病毒变异快、环境抵抗力强、感染剂量低，感染后潜伏期短、排毒时间长、免疫保护时间短，且传播途径多样、全人群普遍易感，因此，诺如病毒具有高度传染性和快速传播能力。诺如病毒感染发病的主要表现为腹泻和/或呕吐，国际上通常称之为急性胃肠炎。我国一直将其列入丙类传染病中“其他感染性腹泻病(除霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒以外的感染性腹泻病)”进行报告管理，这在一定程度上影响了以呕吐为主要症状的诺如病毒感染病例及其暴发的报告。诺如病毒是全球急性胃肠炎散发病例和暴发疫情的主要致病原，疾病负担严重 [4]  。2013年以来，我国其他感染性腹泻病暴发多以诺如病毒暴发疫情为主，尤其是2014年冬季以来，诺如病毒暴发疫情大幅增加，显著高于历年水平 [5]  。

病原学

   1968年，美国诺瓦克镇一所小学发生急性胃肠炎暴发。1972年, Kapikian等科学家在此次暴发疫情的患者粪便中发现一种直径约27nm 的病毒颗粒, 将之命名为诺瓦克病毒（Norwalk virus） [6]  。此后, 世界各地陆续从急性胃肠炎患者粪便中分离出多种形态与之相似但抗原性略异的病毒颗粒，统称为诺瓦克样病毒（Norwalk-like viruses , NLVs）。由于此病毒呈圆形，无包膜，表面光滑，也称作小圆状结构病毒(small round structured viruses，SRSVs)。

   1992年，诺瓦克病毒的全基因组序列被解析。此后根据基因组结构和系统发生特征，诺瓦克病毒归属于杯状病毒科（Caliciviridae family）。2002年8月，第八届国际病毒命名委员会统一将诺瓦克样病毒改称为诺如病毒，并成为杯状病毒科的一个独立属——诺如病毒属 (Norovirus)  [5]  。

（一）病毒结构

   诺如病毒为无包膜单股正链RNA病毒，病毒粒子直径约27-40nm，基因组全长约7.5-7.7kb，分为三个开放阅读框(Open Reading Frames, ORFs)，两端是5'和3'非翻译区（Untranslated region, UTR），3'末端有多聚腺苷酸尾（PolyA）。ORF1编码一个聚蛋白，翻译后被裂解为与复制相关的7个非结构蛋白（Non-structural polyprotein），其中包括RNA依赖的RNA聚合酶（RNA dependent RNA polymerase, RdRp）。ORF2和ORF3 分别编码主要结构蛋白（VP1）和次要结构蛋白（VP2）。病毒衣壳由180个VP1和几个VP2分子构成，180 个衣壳蛋白首先构成90 个二聚体，然后形成二十面体对称的病毒粒子。根据蛋白在衣壳中的位置，每个衣壳蛋白可分为两个主要区域，分别为壳区（Shell domain，S 区）和突出区（Protruding domain，P区），二者之间是由8 个氨基酸组成的铰链区（Hinge）连接。S 区由衣壳蛋白的前225 个氨基酸组成，形成病毒内壳，围绕病毒RNA。P 区由剩余的氨基酸组成，进一步分为两个亚区P1 区和P2 区。P 区通过二聚体相互作用增加衣壳稳定性并形成电镜下可见的病毒粒子突出端。P2 区高度变异，包含潜在的抗原中和位点和受体组织血型抗原（histoblood group antigens，HBGAs）识别位点。VP2位于病毒粒子内部，被认为参与衣壳聚集 [7]  。

（二）基因分型

   诺如病毒目前还不能体外培养，无法进行血清型分型鉴定。根据基因特征，诺如病毒被分为6个基因群（Genogroup，GI-GVI），GI和GII是引起人类急性胃肠炎的两个主要基因群，GIV也可感染人，但很少被检出。GIII、GV和GVI分别感染牛、鼠和狗。根据衣壳蛋白区系统进化分析，GI和GII进一步分为9个和22个基因型，除GII.11、GII.18和GII.19基因型外，其他可感染人。GIV分为两个基因型，GIV.1感染人，GIV.2感染猫和狗 [8]  。

（三）病毒变异

   诺如病毒变异速度快，每隔2-3年即可出现引起全球流行的新变异株。1995年至今，已有6个GII.4基因型变异株与全球急性胃肠炎流行相关，包括95/96 US株（1996年）、Farmington Hills株（2002年）、Hunter株（2004年）、Den Haag株（2006年）、New Orleans株（2009年）以及Sydney 2012株（2012年）。我国自2014年冬季以来，GII.17变异株所致的暴发疫情大幅增加 [9-11]  。

（四）理化特性

   诺如病毒在氯化铯（CsCl）密度梯度中的浮力密度为1.36-1.41g/cm3，在0℃-60℃的温度范围内可存活，且能耐受pH2.7的环境室温下3小时、20%乙醚4℃18小时、普通饮用水中3.75-6.25mg/L的氯离子浓度（游离氯0.5-1.0mg/L）。但使用10 mg/L的高浓度氯离子（处理污水采用的氯离子浓度）可灭活诺如病毒，酒精和免冲洗洗手液没有灭活效果。 [5] 

（五）免疫保护与宿主易感性

   一项志愿者人体试验研究表明，诺如病毒的免疫保护力可持续6-24个月，即使先前感染过诺如病毒，同一个体仍可重复感染同一毒株或不同毒株的诺如病毒 [12]  。

   部分人群即使暴露于大剂量诺如病毒仍不会感染，这可能与先天宿主因素和后天获得性免疫有关。组织血型抗原（HBGAs）包括H型、ABO血型和Lewis抗原被认为是诺如病毒的可能受体。1,2-岩藻糖转移酶基因突变导致组织血型抗原缺乏表达者（非分泌型），可能不容易感染诺如病毒。 [5] 

（六）病毒核酸排出规律

   诺如病毒主要通过病人的粪便排出，也可通过呕吐物排出。病人在潜伏期即可排出诺如病毒，排毒高峰在发病后2-5天，持续约2-3周，最长排毒期有报道超过56天，在免疫抑制病人中更长。诺如病毒感染剂量为18-2800个病毒粒子 [13]  。