诺如病毒

   诺如病毒，又称诺瓦克病毒（Norwalk Viruses，NV [1]  ）是人类杯状病毒科(Human Calicivirus，HuCV)中诺如病毒（Norovirus,NV）属的一种病毒。是一组形态相似、抗原性略有不同的病毒颗粒。

   诺如病毒感染性腹泻在全世界范围内均有流行，全年均可发生感染，感染对象主要是成人和学龄儿童，寒冷季节呈现高发。美国每年在所有的非细菌性腹泻暴发中，60-90%是由诺如病毒引起。荷兰、英国、日本、澳大利亚等发达国家也都有类似结果。在中国5岁以下腹泻儿童中，诺如病毒检出率为15%左右，血清抗体水平调查表明中国人群中诺如病毒的感染亦十分普遍。

   “诺如病毒”感染性腹泻属于自限性疾病，没有疫苗和特效药物，公众搞好个人卫生、食品卫生和饮水卫生是预防本病的关键，要养成勤洗手、不喝生水、生熟食物分开，避免交叉污染等健康生活习惯。

   2019年2月10日，黑龙江亚布力一度假村多名游客确认为诺如病毒感染，共8名游客就诊。

命名和发现

   1968年，科学家在美国诺瓦克市暴发的一次急性腹泻的患者粪便中分离出一种病毒病原。此后，世界各地陆续自胃肠炎患者粪便中分离出多种形态与之相似但抗原性略异的病毒样颗粒，均以发现地点命名，如：Hawaii Virus（HV）、Snow Mountain Virus（SMV）、Mexico Virus（MxV）和Southampton Virus（SOV）等，先被称为小圆结构病毒（Small Round Structural Virus,SRSV），后称为诺瓦克样病毒（Norwalk-likevirus,NLV）。而在1995 年，中国报道了首例诺如病毒感染，之后全国各地先后发生多起诺如病毒感染性腹泻暴发疫情。2002年8月第八届国际病毒命名委员会批准该病毒名称为诺如病毒（Norovirus,NV）。 [1] 

   诺如病毒分5 个基因组( GⅠ ～ GⅤ) ，其中只有GⅠ、GⅡ和GⅣ可以感染人，而GⅢ、GⅤ分别感染牛和鼠。我国目前最常见的诺如病毒为GⅡ、GⅠ型。GⅡ型含有至少21 个基因亚型，毒株变异较快，其中GⅡ. 4 基因亚型近10 年已引起3次全球性流行，分别由2006 年G Ⅱ . 4 －2006Minerva 变异株、2009 年GⅡ. 4 － 2009 NewOrleans 变异株和GⅡ. 4 － 2012 Sydney 变异株所致，成为全球重要的公共卫生问题之一。 [3] 

特点

   诺如病毒变异快、环境抵抗力强、感染剂量低，感染后潜伏期短、排毒时间长、免疫保护时间短，且传播途径多样、全人群普遍易感，因此，诺如病毒具有高度传染性和快速传播能力。诺如病毒感染发病的主要表现为腹泻和/或呕吐，国际上通常称之为急性胃肠炎。我国一直将其列入丙类传染病中“其他感染性腹泻病(除霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒以外的感染性腹泻病)”进行报告管理，这在一定程度上影响了以呕吐为主要症状的诺如病毒感染病例及其暴发的报告。诺如病毒是全球急性胃肠炎散发病例和暴发疫情的主要致病原，疾病负担严重 [4]  。2013年以来，我国其他感染性腹泻病暴发多以诺如病毒暴发疫情为主，尤其是2014年冬季以来，诺如病毒暴发疫情大幅增加，显著高于历年水平 [5]  。

病原学

   1968年，美国诺瓦克镇一所小学发生急性胃肠炎暴发。1972年, Kapikian等科学家在此次暴发疫情的患者粪便中发现一种直径约27nm 的病毒颗粒, 将之命名为诺瓦克病毒（Norwalk virus） [6]  。此后, 世界各地陆续从急性胃肠炎患者粪便中分离出多种形态与之相似但抗原性略异的病毒颗粒，统称为诺瓦克样病毒（Norwalk-like viruses , NLVs）。由于此病毒呈圆形，无包膜，表面光滑，也称作小圆状结构病毒(small round structured viruses，SRSVs)。

   1992年，诺瓦克病毒的全基因组序列被解析。此后根据基因组结构和系统发生特征，诺瓦克病毒归属于杯状病毒科（Caliciviridae family）。2002年8月，第八届国际病毒命名委员会统一将诺瓦克样病毒改称为诺如病毒，并成为杯状病毒科的一个独立属——诺如病毒属 (Norovirus)  [5]  。

（一）病毒结构

   诺如病毒为无包膜单股正链RNA病毒，病毒粒子直径约27-40nm，基因组全长约7.5-7.7kb，分为三个开放阅读框(Open Reading Frames, ORFs)，两端是5'和3'非翻译区（Untranslated region, UTR），3'末端有多聚腺苷酸尾（PolyA）。ORF1编码一个聚蛋白，翻译后被裂解为与复制相关的7个非结构蛋白（Non-structural polyprotein），其中包括RNA依赖的RNA聚合酶（RNA dependent RNA polymerase, RdRp）。ORF2和ORF3 分别编码主要结构蛋白（VP1）和次要结构蛋白（VP2）。病毒衣壳由180个VP1和几个VP2分子构成，180 个衣壳蛋白首先构成90 个二聚体，然后形成二十面体对称的病毒粒子。根据蛋白在衣壳中的位置，每个衣壳蛋白可分为两个主要区域，分别为壳区（Shell domain，S 区）和突出区（Protruding domain，P区），二者之间是由8 个氨基酸组成的铰链区（Hinge）连接。S 区由衣壳蛋白的前225 个氨基酸组成，形成病毒内壳，围绕病毒RNA。P 区由剩余的氨基酸组成，进一步分为两个亚区P1 区和P2 区。P 区通过二聚体相互作用增加衣壳稳定性并形成电镜下可见的病毒粒子突出端。P2 区高度变异，包含潜在的抗原中和位点和受体组织血型抗原（histoblood group antigens，HBGAs）识别位点。VP2位于病毒粒子内部，被认为参与衣壳聚集 [7]  。

（二）基因分型

   诺如病毒目前还不能体外培养，无法进行血清型分型鉴定。根据基因特征，诺如病毒被分为6个基因群（Genogroup，GI-GVI），GI和GII是引起人类急性胃肠炎的两个主要基因群，GIV也可感染人，但很少被检出。GIII、GV和GVI分别感染牛、鼠和狗。根据衣壳蛋白区系统进化分析，GI和GII进一步分为9个和22个基因型，除GII.11、GII.18和GII.19基因型外，其他可感染人。GIV分为两个基因型，GIV.1感染人，GIV.2感染猫和狗 [8]  。

（三）病毒变异

   诺如病毒变异速度快，每隔2-3年即可出现引起全球流行的新变异株。1995年至今，已有6个GII.4基因型变异株与全球急性胃肠炎流行相关，包括95/96 US株（1996年）、Farmington Hills株（2002年）、Hunter株（2004年）、Den Haag株（2006年）、New Orleans株（2009年）以及Sydney 2012株（2012年）。我国自2014年冬季以来，GII.17变异株所致的暴发疫情大幅增加 [9-11]  。

（四）理化特性

   诺如病毒在氯化铯（CsCl）密度梯度中的浮力密度为1.36-1.41g/cm3，在0℃-60℃的温度范围内可存活，且能耐受pH2.7的环境室温下3小时、20%乙醚4℃18小时、普通饮用水中3.75-6.25mg/L的氯离子浓度（游离氯0.5-1.0mg/L）。但使用10 mg/L的高浓度氯离子（处理污水采用的氯离子浓度）可灭活诺如病毒，酒精和免冲洗洗手液没有灭活效果。 [5] 

（五）免疫保护与宿主易感性

   一项志愿者人体试验研究表明，诺如病毒的免疫保护力可持续6-24个月，即使先前感染过诺如病毒，同一个体仍可重复感染同一毒株或不同毒株的诺如病毒 [12]  。

   部分人群即使暴露于大剂量诺如病毒仍不会感染，这可能与先天宿主因素和后天获得性免疫有关。组织血型抗原（HBGAs）包括H型、ABO血型和Lewis抗原被认为是诺如病毒的可能受体。1,2-岩藻糖转移酶基因突变导致组织血型抗原缺乏表达者（非分泌型），可能不容易感染诺如病毒。 [5] 

（六）病毒核酸排出规律

   诺如病毒主要通过病人的粪便排出，也可通过呕吐物排出。病人在潜伏期即可排出诺如病毒，排毒高峰在发病后2-5天，持续约2-3周，最长排毒期有报道超过56天，在免疫抑制病人中更长。诺如病毒感染剂量为18-2800个病毒粒子 [13]  。

临床特征

（一）潜伏期

   诺如病毒的潜伏期相对较短，通常12-48小时。瑞典曾对一起食源性传播引起的涉及30家托幼机构和学龄儿童托管机构的暴发数据进行分析，潜伏期中位数为34小时（范围：2-61小时）。一篇系统综述总结了GI和GII基因群诺如病毒的潜伏期，其中位数分别为1.1天 (95% CI：1.1-1.2天)和1.2天(95%CI：1.1-1.2 天)，不同基因群的潜伏期没有显著差异 [14]  。

（二）轻症病例临床表现

   诺如病毒感染发病以轻症为主，最常见症状是腹泻和呕吐，其次为恶心、腹痛、头痛、发热、畏寒和肌肉酸痛等。有两项研究对不同年龄组病例的腹泻和呕吐症状进行比较。其中一项研究发现成人中腹泻更常见（72% VS 52%），而儿童比成人更容易出现呕吐（81% VS 64%）；而另一项研究显示，<1岁婴幼儿（95%）和≥12岁组（91%）出现腹泻的比例高于1–4岁（84%）和5-11岁组（74%），而5-11岁组出现呕吐的比例最高（95%），其次分别是≥12岁组（82%）、1–4岁（75%）和<1岁婴幼儿（59%）。

   诺如病毒感染病例的病程通常较短，症状持续时间平均为2-3天，但高龄人群和伴有基础性疾病患者恢复较慢。研究结果显示，40%的85岁以上老年人在发病4天后仍有症状，免疫抑制病人平均病程为7天。然而，荷兰一项基于社区的前瞻性随访研究对诺如病毒感染的自然史进行了研究，发现病程中位数为5天，且年龄越小病程越长，其病程明显高于其他研究结果，可能与循环的诺如病毒毒株和研究设计不同有关。该研究还发现多数病例仅在病程第一天出现恶心、呕吐和发热，而腹泻持续时间较长 [5]  。

（三）重症临床表现和相关危险因素

   尽管诺如病毒感染主要表现为自限性疾病，但少数病例仍会发展成重症，甚至死亡。一篇系统综述对843起诺如病毒暴发数据进行分析，住院和死亡病例的比例分别为0.54% 和0.06%，并利用poisson回归模型分析住院、死亡与暴发环境（医疗机构或社区）、病毒株和传播途径的相关性，发现GII.4基因型诺如病毒引起的暴发中住院和死亡比例更高，而医疗机构暴发出现死亡的风险更高。 [5] 

   重症或死亡病例通常发生于高龄老人和低龄儿童。1999-2007年，诺如病毒感染暴发与荷兰85岁以上老年人超额死亡显著相关，期间恰好出现了诺如病毒新变异株，此年龄组老年人中诺如病毒相关死亡占全死因的0.5% 。2001-2006年，在英格兰和威尔士≥65岁的人群中，诺如病毒感染占感染性肠道疾病所致死亡的20%（95%CI:13.3%-26.8%）。2008-2009年，北欧地区82例社区获得性诺如病毒感染发病者（年龄中位数77岁）在一个月内死亡的比例高达7%。而新生儿感染诺如病毒后，除出现与其他年龄组儿童同样的症状和体征外，还可能发生坏死性小肠结肠炎等严重并发症，如有报道1998年1月费城一家医院的新生儿ICU中8名早产儿（平均胎龄28周）于出生后第5至38天内出现坏死性小肠结肠炎，其中2例死亡，6名早产儿的粪便标本中诺如病毒阳性。新生儿坏死性小肠结肠炎主要累及小肠，但有一篇报道，3名早产新生儿仅出现结肠缺血，没有小肠病变 。

   健康人感染诺如病毒后偶尔也会发展为重症。2002年5月13日至19日，驻阿富汗英国军人中诺如病毒暴发，29人患病，最先发病的3名患者不仅出现胃肠道症状及发热，同时还伴有头痛、颈强直、畏光以及反应迟钝，其中一名患者出现弥漫性血管内凝血，另两名患者需要呼吸机辅助支持。 [5] 

（四）隐性感染

   根据已有文献报道，隐性感染的研究设计包括志愿者人体试验、横断面调查和随访研究。50名志愿者人体试验中，41人（82%）感染了诺如病毒，其中32%表现为无症状感染。 [5] 

   几项横断面调查对5岁以下儿童的隐性感染比例进行研究，研究对象主要来自社区中抽取的健康儿童，少数研究选自在医院就诊的无胃肠炎表现的患病儿童。研究结果显示隐性感染比例相差较大：英国一项大型研究（2205人）和布基纳法索研究发现隐性感染比例超过24%，尼加拉瓜、法国等研究在8%-11.7%，而我国和越南的研究仅为2.7-2.8%。但健康儿童和非急性胃肠炎患病儿童的隐性感染比例没有明显差异。研究结果差异较大可能与研究时间不同等因素有关。有研究显示，诺如病毒流行季节的隐性感染比例明显高于非流行季节。少数几项研究对5岁以上人群的隐性感染比例进行调查，结果在1.0-12%，其中有两项专门针对食品从业人员的调查，其隐性感染比例为1.0-3.7%。

   巴西于2009年10月-2011年10月期间对一所托幼机构进行了两年随访，期间诺如病毒隐性感染比例为37.5%，而墨西哥的一项研究对6-22月龄的儿童随访三个月，49.2%的儿童出现了隐性感染 [15]  。

判定标准

（一）聚集性疫情：

   3天内，同一学校、托幼机构、医疗机构、养老院、工厂、建筑工地、游轮、社区/村庄等集体单位或场所，发生5例及以上有流行病学关联的诺如病毒感染病例，其中至少2例是实验室诊断病例。 [5] 

（二）暴发：

   7天内，同一学校、托幼机构、医疗机构、养老院、工厂、建筑工地、游轮、社区/村庄等集体单位或场所，发生20例及以上有流行病学关联的诺如病毒感染病例，其中至少2例是实验室诊断病例。 [5] 

（三）如不具备诺如病毒实验室检测能力，或在疫情发现早期，若符合以下卡普兰标准（Kaplan Criteria）的4项特征，可判定为疑似诺如病毒感染聚集性疫情或暴发：①一半以上患者出现呕吐症状；②平均潜伏期24-48小时；③平均病程12-60小时；④排除细菌、寄生虫及其他病原感染。卡普兰标准识别诺如病毒暴发的灵敏度为68%，特异度99%。 [5] 

预防控制措施

   目前，针对诺如病毒尚无特异的抗病毒药和疫苗，其预防控制主要采用非药物性预防措施，包括病例管理、手卫生、环境消毒、食品和水安全管理、风险评估和健康教育。这些措施既适用于聚集性和暴发疫情的处置，也适用于散发病例的预防控制。 [5] 

（一）病例管理

   鉴于诺如病毒的高度传染性，对诺如病毒感染人员进行规范管理是阻断传播和减少环境污染的有效控制手段。原则如下：

   1. 病例：在其急性期至症状完全消失后72小时应进行隔离。轻症患者可居家或在疫情发生机构就地隔离；症状重者需送医疗机构按肠道传染病进行隔离治疗，医疗机构应做好感染控制，防止院内传播。

   2. 隐性感染者：建议自诺如病毒核酸检测阳性后72小时内进行居家隔离。

   3. 从事食品操作岗位的病例及隐性感染者：诺如病毒排毒时间较长，尽管病例症状消失72小时后，或隐性感染者自核酸检测阳性算起72小时后的病毒排出载量明显下降，但仍可能存在传播的风险。为慎重起见，建议对食品从业人员采取更为严格的病例管理策略，需连续2天粪便或肛拭子诺如病毒核酸检测阴性后方可上岗 [5]  。

（二）手卫生

   保持良好的手卫生是预防诺如病毒感染和控制传播最重要最有效的措施。应按照《消毒技术规范(2002年版)》[60]中的6步洗手法正确洗手，采用肥皂和流动水至少洗20秒。需要注意的是，消毒纸巾和免冲洗的手消毒液不能代替标准洗手程序，各集体单位或机构应配置足够数量的洗手设施（肥皂、水龙头等），要求相关人员勤洗手。此外，还需注意不要徒手直接接触即食食品。 [5] 

（三）环境消毒

环境消毒的总体原则如下：

   1. 学校、托幼机构、养老机构等集体单位和医疗机构应建立日常环境清洁消毒制度。

   2. 化学消毒剂是阻断诺如病毒通过被污染的环境或物品表面进行传播的主要方法之一，最常用的是含氯消毒剂，按产品说明书现用现配。

   3. 发生诺如病毒感染聚集性或暴发疫情时，应做好消毒工作，重点对患者呕吐物、排泄物等污染物污染的环境物体表面、生活用品、食品加工工具、生活饮用水等进行消毒。 [5] 

   4. 患者尽量使用专用厕所或者专用便器。患者呕吐物含有大量病毒，如不及时处理或处理不当很容易造成传播，当病人在教室、病房或集体宿舍等人群密集场所发生呕吐，应立即向相对清洁的方向疏散人员，并按附件6的方法对呕吐物进行消毒处理。

   5. 实施消毒和清洁前，需先疏散无关人员。在消毒和清洁过程应尽量避免产生气溶胶或扬尘。环境清洁消毒人员应按标准预防措施佩戴个人防护用品，注意手卫生，同时根据化学消毒剂的性质做好化学品的有关防护 [5]  。

（四）食品安全管理

   加强对食品从业人员的健康管理，急性胃肠炎患者或隐性感染者须向本单位食品安全管理人员报告，应暂时调离岗位并隔离；对食堂餐用具、设施设备、生产加工场所环境进行彻底清洁消毒；对高风险食品（如贝类）应深度加工，保证彻底煮熟；备餐各个环节应避免交叉污染。 [5] 

（五）水安全管理

   暂停使用被污染的水源或二次供水设施，通过适当增加投氯量等方式进行消毒；暂停使用出现污染的桶装水、直饮水，并立即对桶装水机、直饮水机进行消毒处理；经卫生学评价合格后方可启用相关饮用水。

   集体单位须加强二次供水监管和卫生学监测，禁止私自使用未经严格消毒的井水、河水等作为生活用水，购买商品化饮用水须查验供水厂家的资质和产品合格证书。农村地区应加强人畜粪便、病例排泄物管理，避免污染水源。 [5] 

（六）风险评估

   疾病预防控制机构需根据疫情的规模和传播危险因素、控制措施落实情况等，实时开展疫情发展趋势研判和风险评估，提出针对性的控制措施建议。 [5] 

（七）健康教育

   疫情流行季节，各级政府及其卫生、教育、宣传、广电等部门应高度重视、密切合作，充分利用12320热线、广播、电视、报纸、网络、手机短信、宣传单/宣传栏等多种方式，开展诺如病毒感染防控知识的宣传，提高社区群众防控意识，养成勤洗手、不喝生水、生熟食物分开、避免交叉污染等健康生活习惯 [5]  。